Das Hotel Esplanade wurde 1913 unter Einbeziehung der früheren, 1870 erbauten Villa Mirabella inmitten eines großen Parks erbaut. Das neue Hotel wurde von der italienischen Pharmafirma Chini SA finanziert und war als Sanatorium, als "Kurhotel", konzipiert, in dem die Gäste das gesunde Klima der angenehmen Hanglage über dem Lago Maggiore genießen konnten.
Die Klinik wurde viele Jahre lang vom Locarneser Arzt Luciano Bacilieri geleitet. Mit der Zeit setzte sich die Hotelfunktion durch. Der Erste Weltkrieg verursachte eine Krise und das Hotel mit der angeschlossenen Klinik ging in Konkurs. Anfang der 1920er Jahre wurde das Hotel dank des Locarneser Hoteliers Alfredo Fanciola wiedereröffnet. Vor kurzem wurde das Hotel im Herbst 2016 geschlossen.
Während der Friedenskonferenz 1925 beherbergte das Hotel Esplanade die Vertreter der deutschen Delegation unter Leitung von Außenminister Gustav Stresemann und Bundeskanzler Hans Luther. Die deutschen Diplomaten zogen es vor, woanders zu wohnen als die Vertreter der Entente-Nationen, die im Gran Hotel in Muralto untergebracht waren. Zu Beginn der Konferenz war der Erfolg der diplomatischen Verhandlungen noch nicht absehbar, und zwischen den in Locarno versammelten Ländern bestanden noch erhebliche Meinungsverschiedenheiten.
Vielleicht war die Wahl auch aus Sicherheitsgründen getroffen worden: Man befürchtete einen Anschlag durch deutsche nationalistische Extremisten. Diese Befürchtung schien sich am 6. Oktober zu bestätigen, als die für den Vormittag anberaumte Sitzung aufgrund des Unwohlseins Stresemanns, das zunächst auf eine Vergiftung zurückgeführt wurde, sich später aber als harmlose Krankheit herausstellte, verschoben werden musste. Der Außenminister seinerseits erklärte gegenüber der Presse diplomatisch, dass das Hotel Esplanade gewählt worden sei, weil das Grand Hotel ausgebucht gewesen sei.